Старение нельзя свести к одной причине – например, износу клеток, укорочению теломер или накоплению мутаций. Это сложный процесс, в котором множество небольших нарушений постепенно усиливают друг друга и в итоге приводят к ухудшению работы всего организма.
Именно такую картину описывает обзорная статья, опубликованная в журнале Cell в 2023 году. Ее авторы обновили влиятельную научную модель «признаков старения», впервые предложенную десятью годами ранее. За прошедшее десятилетие было опубликовано около 300 тыс. научных работ о старении — примерно столько же, сколько за весь предыдущий век. Накопленные данные заставили исследователей расширить число основных механизмов старения с 9 до 12.
Публикация в авторитетном журнале не результат одного эксперимента и не доказательство существования «лекарства от старости». Статья представляет собой обзор большого количества исследований на клетках, животных и, в меньшей степени, людях. Она предлагает общую карту процессов, которые сопровождают старение и, судя по экспериментам, могут непосредственно участвовать в его развитии.
Авторы считают тот или иной процесс признаком старения, если он соответствует трем условиям. Он должен нарастать с возрастом; его искусственное усиление должно ускорять возрастные изменения; его подавление или коррекция — замедлять старение либо улучшать состояние старого организма.
Все 12 признаков условно разделены на три группы. Первая — это первоначальные повреждения, которые постепенно накапливаются в клетках. Вторая — защитные реакции организма, которые сначала помогают, но при хронической активации начинают вредить. Третья — системные последствия, когда организм уже не способен нормально восстанавливать ткани и поддерживать согласованную работу органов.
Первый механизм — нестабильность генома, то есть накопление повреждений и ошибок в ДНК. Она постоянно подвергается воздействию излучения, химических веществ, окислительных процессов и ошибок, возникающих при делении клеток. Организм умеет исправлять многие из этих нарушений, однако с возрастом системы ремонта работают хуже.
В результате в клетках накапливаются мутации и хромосомные изменения. Например, клетки внешне здорового эпителия пищевода к среднему возрасту могут содержать более 2 тыс. мутаций каждая. Однако само по себе большое число мутаций еще не объясняет старение полностью. Некоторые клетки продолжают нормально функционировать, несмотря на значительную генетическую нагрузку. Вероятно, не меньшее значение имеют состояние окружающей ткани, воспаление и способность организма удалять опасные клетки.
Второй механизм — укорочение теломер. Теломеры — это защитные участки на концах хромосом, которые можно сравнить с пластиковыми наконечниками на шнурках. При каждом делении клетки они становятся короче. Когда теломеры достигают критической длины, клетка перестает делиться, погибает или переходит в особое состояние старения.
Слишком короткие теломеры связаны с ухудшением восстановления тканей и некоторыми заболеваниями крови, легких и иммунной системы. В экспериментах на животных восстановление теломер иногда улучшало здоровье и продлевало жизнь. Но здесь существует важное противоречие: ограничивая число делений клетки, укорочение теломер одновременно защищает организм от рака. Поэтому простая активация теломеразы — фермента, который удлиняет теломеры, — может оказаться опасной, если она позволит бесконтрольно размножаться поврежденным клеткам.
Третий механизм — эпигенетические изменения. Эпигеном — это система химических меток и молекулярных механизмов, которые определяют, какие гены должны быть активны, а какие выключены. Сама последовательность ДНК при этом не меняется, но клетка начинает по-другому читать заложенные в ней инструкции.
С возрастом эта система становится менее точной. Клетки хуже сохраняют свою специализацию, активируют ненужные гены и производят больше дефектных молекул РНК. На основании некоторых эпигенетических изменений были созданы так называемые биологические часы — модели, оценивающие возраст организма по химическим меткам на ДНК.
В небольших исследованиях определенные вмешательства снижали расчетный эпигенетический возраст участников. В одном случае примерно на полтора года после годовой программы, в другом — на 8 лет после 7 месяцев приема альфа-кетоглутарата. Однако снижение показателя биологических часов нельзя автоматически считать реальным омоложением на соответствующее число лет. Пока не доказано, что такие изменения обязательно ведут к увеличению продолжительности жизни или снижению риска возрастных болезней.
Четвертый механизм — потеря протеостаза, то есть способности клетки контролировать качество белков. Белки должны иметь строго определенную форму, чтобы выполнять свою работу. Со временем все больше белков повреждаются, неправильно сворачиваются и слипаются в скопления.
ЗА ПРОШЕДШЕЕ ДЕСЯТИЛЕТИЕ БЫЛО ОПУБЛИКОВАНО ОКОЛО 300 ТЫС. НАУЧНЫХ РАБОТ О СТАРЕНИИ — ПРИМЕРНО СТОЛЬКО ЖЕ, СКОЛЬКО ЗА ВЕСЬ ПРЕДЫДУЩИЙ ВЕК
Организм располагает несколькими системами контроля качества: одни молекулы помогают белкам принять правильную форму, другие разбирают дефектные белки на части. С возрастом эти механизмы ослабевают. Накопление поврежденных белков особенно заметно при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и некоторых других заболеваниях нервной системы. У животных восстановление отдельных систем белкового контроля улучшало работу мозга и иногда продлевало жизнь, но убедительных доказательств общего омолаживающего эффекта у людей пока нет.
Пятый механизм, впервые выделенный авторами статьи в Cell как самостоятельный признак, — нарушение макроаутофагии. Аутофагия — это внутренняя система переработки отходов. Клетка заключает поврежденные белки, фрагменты мембран и неисправные органеллы в специальные пузырьки, после чего расщепляет их и повторно использует полученные компоненты.
С возрастом аутофагия работает хуже, поэтому внутри клеток накапливается все больше мусора. Особенно опасно, когда не удаляются поврежденные митохондрии — структуры, которые производят энергию. Они начинают выделять вещества, поддерживающие воспаление и повреждение клетки.
В экспериментах на мышах временное отключение одного из ключевых механизмов аутофагии быстро вызывало признаки старения во многих органах и приводило к преждевременной смерти. После восстановления аутофагии часть изменений исчезала, что говорит о потенциальной обратимости некоторых возрастных нарушений. В другом эксперименте вещество спермидин усиливало аутофагию и увеличивало продолжительность жизни мышей до 25%. Переносить эту цифру на человека нельзя: пока не доказано, что прием спермидина способен сопоставимо продлевать человеческую жизнь.
Следующая группа признаков объединяет процессы, которые сами по себе необходимы организму. Проблема возникает, когда они остаются активными слишком долго или работают с чрезмерной интенсив ностью.
Один из таких процессов — нарушение системы распознавания питательных веществ. Клетки постоянно оценивают, достаточно ли в организме энергии, аминокислот и других ресурсов. В периоды роста и обилия пищи они активируют программы размножения и строительства новых тканей. При дефиците ресурсов переключаются на экономию, ремонт и очистку.
Ключевую роль здесь играют инсулин, инсулиноподобный фактор роста IGF-1, белковый комплекс mTOR, фермент AMPK и сиртуины. В молодом организме сигналы роста необходимы. Но их постоянная активность после завершения развития может мешать аутофагии, восстановлению ДНК и защите клеток от стресса.
Поэтому ограничение калорийности и подавление mTOR продлевают жизнь многим лабораторным животным. В одном из экспериментов уменьшение калорийности рациона мышей на 30% увеличивало продолжительность жизни самцов определенной генетической линии на 10—30%. Однако результаты сильно зависели от пола, генетики, состава пищи и времени кормления.
У людей снижение калорийности примерно на 14% в течение двух лет улучшало некоторые показатели иммунной системы и уменьшало воспаление. Но подобные исследования пока не позволяют определить, продлевает ли ограничение калорий человеческую жизнь. Кроме того, слишком строгие ограничения могут приводить к потере мышц, снижению плотности костей и другим негативным последствиям.
Еще один признак старения — нарушение работы митохондрий. Митохондрии обеспечивают клетки энергией. С возрастом они производят ее менее эффективно, накапливают повреждения и начинают выделять молекулы, способные запускать воспаление.
При этом небольшое повреждение митохондрий иногда вызывает полезную адаптацию: клетка мобилизует системы ремонта и становится устойчивее. Этот эффект называют митогормезисом. Поэтому попытка полностью устранить любой окислительный стресс может оказаться ошибочной — умеренный стресс иногда тренирует защитные механизмы организма.
СТАРЕНИЕ НЕ НАБОР НЕЗАВИСИМЫХ ПОЛОМОК, А ЕДИНАЯ СЕТЬ ВЗАИМОСВЯЗАННЫХ ПРОЦЕССОВ. ПОЭТОМУ ВРЯД ЛИ СУЩЕСТВУЕТ ОДНА МИШЕНЬ, ВОЗДЕЙСТВИЕ НА КОТОРУЮ СПОСОБНО ПОЛНОСТЬЮ ОСТАНОВИТЬ ЭТОТ ПРОЦЕСС
С воздействием на митохондрии связывают возможный эффект метформина — препарата, давно применяемого при диабете. Он рассматривается как потенциальный геропротектор, то есть средство, способное замедлять отдельные процессы старения. Однако пока не доказано, что метформин продлевает жизнь здоровых людей, не страдающих диабетом.
В эту же группу входит клеточная сенесценция. Сенесцентные, или состарившиеся, клетки перестают делиться, но не погибают. В краткосрочной перспективе это полезный механизм: он не позволяет размножаться поврежденным клеткам, помогает заживлению ран и снижает риск возникновения опухоли.
Проблема начинается, когда такие клетки накапливаются. Они выделяют большое количество воспалительных веществ, ферментов и сигнальных молекул. Этот набор называют SASP — секреторным фенотипом стареющих клеток. Он поддерживает хроническое воспаление, повреждает окружающую ткань и может заставлять соседние клетки также переходить в состояние старения.
В тканях людей старше 65 лет сенесцентных клеток обнаруживали в 2—20 раз больше, чем у людей моложе 35 лет. Удаление таких клеток с помощью специальных веществ — сенолитиков — улучшало состояние старых мышей и продлевало им жизнь. Клинические испытания сенолитиков у людей уже начались, однако в основном они касаются отдельных заболеваний. Доказательств того, что такие препараты безопасно замедляют общее старение человека, пока нет.
Переливание «молодой» крови вовсе не гарантия омоложения человека.
© New Africa / Shutterstock / FOTODOM
По мере накопления повреждений организм постепенно теряет способность восстанавливаться. Одно из главных проявлений этого процесса — истощение стволовых клеток. Стволовые клетки служат резервом для обновления крови, кожи, мышц, кишечника и других тканей. С возрастом их становится меньше, а оставшиеся клетки хуже делятся и реагируют на повреждения.
Одним из наиболее обсуждаемых направлений стало частичное клеточное перепрограммирование. Ученые пытаются временно активировать гены, способные вернуть клетку в более молодое состояние, не уничтожив при этом ее специализацию. В экспериментах на мышах такое вмешательство улучшало восстановление мышц, нервов, кожи, сердца, печени и сетчатки.
Однако полностью перепрограммированная клетка может потерять свою идентичность и начать бесконтрольно делиться. Поэтому риск опухолей остается одним из главных препятствий. На момент публикации статьи частичное перепрограммирование продлевало жизнь мышам с искусственно вызванным преждевременным старением, но еще не было показано, что оно увеличивает продолжительность жизни обычных здоровых мышей.
Другой системный признак — нарушение коммуникации между клетками и органами. Молодой организм поддерживает равновесие с помощью гормонов, иммунных сигналов и веществ, которые выделяют мышцы, мозг, печень, жировая ткань и другие органы. С возрастом эта система координации становится менее точной.
Эксперименты с кровью показали, что в организме старых животных циркулируют вещества, способные ускорять возрастные изменения. Одно переливание старой крови молодым мышам вызывало признаки ухудшения состояния тканей уже через несколько дней. В другом эксперименте частичная замена плазмы старых мышей раствором с альбумином улучшала состояние нескольких органов. Однако из этого не следует, что переливание «молодой» крови является доказанным способом омоложения человека. Более того, некоторые вещества, полезные для одного органа, способны вызывать воспаление или фиброз — разрастание жесткой соединительной ткани — в другом.
С возрастом меняется и внеклеточный матрикс — каркас из белков, который окружает клетки. Коллаген и эластин становятся более жесткими, между их молекулами образуются дополнительные химические связи. Ткань теряет эластичность, что влияет не только на кожу и сосуды, но и на поведение самих клеток. Жесткая среда может ускорять воспаление, фиброз и потерю способности тканей к восстановлению.
Еще одним новым самостоятельным признаком авторы назвали хроническое воспаление. Для возрастного организма характерно слабое, но постоянное воспалительное состояние, которое иногда обозначают термином inflammaging — «воспалительное старение».
Источниками такого воспаления становятся поврежденная ДНК, неисправные митохондрии, сенесцентные клетки, нарушение аутофагии и ухудшение кишечного барьера. Одновременно стареет иммунная система: она хуже реагирует на новые инфекции, но продолжает вырабатывать воспалительные сигналы.
Повышенный уровень интерлейкина-6 — одного из таких сигналов — связан у пожилых людей с более высокой смертностью. В крупном исследовании 2017 года блокирование другого воспалительного вещества, интерлейкина-1 бета, снижало риск повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт.
Но воспаление нельзя просто полностью отключить: оно необходимо для борьбы с инфекциями и восстановления поврежденных тканей. Поэтому долгосрочное подавление иммунных реакций у здоровых людей может принести больше вреда, чем пользы. Например, крупное исследование профилактического приема аспирина людьми старше 70 лет не показало ожидаемой пользы и выявило дополнительные риски.
Последний из 12 признаков — дисбиоз, то есть неблагоприятное изменение состава кишечной микробиоты. Микробиота — это сообщество бактерий и других микроорганизмов, живущих в кишечнике. Они помогают переваривать пищу, производят витамины и вещества, влияющие на иммунную систему, обмен веществ и работу мозга.
С возрастом состав микробиоты меняется, но универсального «микробиома долгожителя» ученые пока не нашли. Он сильно зависит от рациона, страны проживания, лекарств и образа жизни.
В исследовании более чем 9 тыс. человек в возрасте от 18 лет до 101 года здоровое старение было связано с тем, что микробиота становилась более индивидуальной, то есть все меньше напоминала средний профиль остальных людей. Однако другие исследования дали частично противоречивые результаты.
Более убедительные данные получены в опытах на животных. Пересадка микробиоты старых мышей молодым усиливала воспаление, тогда как микробиота молодых животных улучшала иммунные и когнитивные функции старых. Это указывает на то, что микробиота не просто меняется вслед за старением, а может активно влиять на некоторые его механизмы. Но пока неизвестно, насколько безопасно и эффективно использовать пересадку микробиоты или отдельные бактерии для замедления старения людей.
Главный вывод статьи состоит в том, что старение представляет собой не набор независимых поломок, а единую сеть взаимосвязанных процессов. Повреждение ДНК может вызывать воспаление и клеточную сенесценцию. Нарушение аутофагии ухудшает состояние митохондрий. Изменения микробиоты поддерживают воспаление, а воспаление в свою очередь дополнительно нарушает микробиоту и работу стволовых клеток.
Именно поэтому вряд ли существует одна мишень, воздействие на которую способно полностью остановить старение. Один и тот же препарат обычно затрагивает сразу несколько механизмов. Метформин, например, влияет на энергетический обмен, митохондрии, воспаление и микробиоту. Ограничение активности белкового комплекса mTOR одновременно усиливает аутофагию и меняет реакцию клеток на питательные вещества.
Наиболее перспективными могут оказаться комбинированные подходы, которые воздействуют сразу на несколько звеньев системы. При этом важны не только выбранный механизм, но и доза, возраст человека, продолжительность лечения и состояние конкретных органов.
Многие процессы старения имеют двойственную природу. Сенесценция защищает от рака, воспаление помогает бороться с инфекциями, сигналы роста необходимы для восстановления тканей, а умеренный стресс активирует защитные механизмы. Поэтому их полное подавление может оказаться не менее опасным, чем чрезмерная активность.
Пока не существует препарата, про который было бы убедительно доказано, что он безопасно продлевает жизнь здорового человека. Снижение эпигенетического возраста, улучшение работы иммунной системы или уменьшение воспалительных маркеров еще не означают, что человек действительно будет дольше жить без тяжелых заболеваний.
Поэтому реалистичная цель исследований старения сегодня не бессмертие, а увеличение продолжительности здоровой жизни: периода, в течение которого человек сохраняет физическую активность, ясность мышления и независимость от постоянной медицинской помощи.
Суть предложенной модели можно сформулировать так: старение начинается с накопления молекулярных повреждений, продолжается неудачными попытками организма их компенсировать и завершается потерей способности поддерживать согласованную работу клеток, тканей и органов. Наука уже умеет влиять на отдельные звенья этого процесса у животных, но до доказанного и безопасного замедления старения человека ей еще предстоит пройти значительный путь.
